2023年4月10日，鑫康合生物宣布其自主研发的用于治疗肿瘤的创新药物XKH002的临床试验申请（IND）已获得中国NMPA受理。XKH002为一款IgG4亚型的B7-H4抗体，可以有效阻断B7S1介导的对T细胞增殖和免疫反应的抑制作用，有望治疗对PD-1/PD-L1抗体治疗不响应或者耐药的患者。这是国内第三款申报临的B7-H4抗体，另外两款分别为豪森药业的B7-H4 ADC新药HS-20089及铂医药的B7-H4/4-1BB双抗HBM7008。
B7-H4：B7家族重要成员
B7-H4是B7家族重要成员之一。它是一种I型跨膜v蛋白，由一个信号肽区、一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成。
B7-H4在多种肿瘤细胞（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达，发挥着负协同共刺激分子的作用，对癌症的发生和免疫有着重要作用。研究表明，B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。
B7-H3 在几种特定癌症类型中的作用
靶向B7-H4的疗法
目前针对B7-H4的癌症疗法包括单抗、双抗、ADC及细胞疗法，且已在临床前小鼠模型中证明了有效性。
靶向B7-H3的疗法汇总
NC762
NextCure和Five Prime Therapeutics（安进子公司）主要开发B7-H4单抗。NextCure的NC762为DLE突变（S239D/A330L/I332E）的ADCC增强型B7-H4抗体，在2021年7月启动了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型患者中的1/2期临床试验。在体内试验表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。
NC762体内试验表现出剂量依赖的抗肿瘤活性
抗B7-H4/CD3双抗将B7-H4与T细胞上的T细胞受体交联，使效应性T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。
HBM7008
在双抗研发方面，国内进展较快的是和铂医药，HBM7008由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE平台开发，具有独特的肿瘤表达特异性和免疫调控活性，有望在PD-L1阴性或对PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药性的患者中，产生更好的疗效；另外凭借新型生物学作用机制及双抗设计，HBM7008还有望避免4-1BB可能引发的肝毒性风险。HBM7008为首个B7-H4/4-1BB双抗，目前处在一期临床阶段。
2023年2月，和铂医药与Cullinan Oncology达成合作协议，将其B7-H4/4-1BB双抗HBM7008的美国权益授权给后者，Cullinan支付2500万美元预付款，6亿美元里程碑付款以及一定比例的销售分成。
GEN1047
GEN1047是一款利用DuoBody平台设计的靶向CD3/B7-H4的双特异性抗体，正在开展针对恶性实体瘤的I/II期研究。DuoBody平台是Genmab对人体免疫系统中IgG4抗体Fab臂交换的独特机制进行深入研究后开发的一种可以稳定产生双特异性IgG1抗体的平台技术。
据不完全统计，目前在研的靶向B7-H4新药中，有5款ADC药物，其中豪森药业、阿斯利康、Seagen、Mersana处于**地位。
AZD8205
在AACR 2023大会上，阿斯利康公布了其靶向B7-H4的ADC药物AZD8205的最新研究数据。AZD8205是利用阿斯利康专有Linker技术构建的靶向B7-H4的ADC药物，通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连，DAR 值为8。该药的主要作用机制是将AZ'0132在细胞内递送至B7-H4表达阳性细胞，进而引起DNA损伤和细胞凋亡。
AACR公布的数据表明在PARP抑制剂耐药或低B7-H4表达PDX模型中，与AZD5305联用再次证明了其比单一疗法更高的抗肿瘤活性。此外，AZD8205与抗PD-L1抗体联用时同样增强了抗肿瘤疗效。
AZD8205结构（图片来源于阿斯利康官网）
XMT-1660
XMT-1660是Mersana利用其专有Dolasynthen平台和DolaLock技术开发的ADC， payload为Dolalock技术的MMAF，DAR为6，无bystander效应，可以把毒素锁定在内吞后的肿瘤细胞内，不会杀伤周围细胞。目前正在进行一项多中心剂量递增和扩展I期研究，旨在研究XMT-1660 在实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
XMT-1660
2022年9月，Mersana公告其靶向B7-H4 ADC药物XMT-1660获得FDA快速通道认定，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者。
SGN-B7H4V
SGN-B7H4V是由一个全人源化的IgG1 B7-H4单抗H7B41001偶联MMAE，并通过组织蛋白酶Linker连接的ADC。体外试验中，细胞杀伤包括MMAE介导的细胞毒性，ADCC和ADCP作用；体内动物实验在多种CDX模型中有效，包括卵巢癌和乳腺癌模型。在单药治疗三阴乳腺癌(TNBC)的CDX模型中，SGN-B7H4V通过招募巨噬细胞起到杀伤肿瘤的作用。另外Seagen在临床前各项数据的披露看起来临床阶段更倾向于和PD-1联用来治疗。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1单抗联用，可以明显地提高小鼠中抑制肿瘤的效率，药效远好于3mg/kgSGN-B7H4V单药。
SGN-B7H4V目前正在进行临床1期NCT05194072，该临床试验主要研究药物在实体瘤患者中的安全性。
SGN-B7H4V
HS-20089
HS-20089是豪森药业开发的一种靶向B7-H4的新型ADC药物，DAR值为6。在临床前研究中，它在体外和体内抑制表达B7-H4的肿瘤细胞生长。首次人体试验旨在评估最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)，以评估 HS-20089 在晚期实体瘤患者中的药代动力学、安全性和初步抗肿瘤活性（NCT05263479）。
针对B7-H4靶点，单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了验证。
为满足市场需求，ACROBiosystems优化开发了一系列高纯度、高生物活性经多平台验证的B7-H4家族重组蛋白产品，适用于大分子抗体药物的免疫、亲和力成熟的抗体筛选、液相panning、SPR、细胞活性检测等实验，可加速抗体药物，细胞治疗的开发进程。
验证数据
均一的蛋白结构及高纯度经SEC-MALS验证
The purity of Human B7-H4, His Tag (Cat. No. B74-H5222) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 35-53 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Anti-Human B7-H4 MAb, Human IgG1 at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human B7-H4 Protein, Avitag,His Tag (Cat.No. B74-H82E2) with a linear range of 3-48 ng/mL (QC tested).
Anti-B7-H4 antibody, Human IgG1 captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Canine B7-H4, His Tag (Cat. No. B74-C52H8) with an affinity constant of 8.59 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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