非编码RNA与lncRNA
非编码RNA（Non-coding RNA）是指不编码蛋白质的RNA。其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA 和microRNA 等多种已知功能的 RNA，还包括未知功能的RNA。非编码RNA在许多肿瘤发生发展的各阶段的起到重要作用，是目前肿瘤研究的热点。非编码RNA几乎参与了肿瘤细胞的增殖、分化、转移。此外，非编码RNA作为疾病标志物不断被发现，正成为研究人员寻找相关肿瘤治疗的靶标。（Long noncoding RNA，lncRNA）是一类长度＞200bp的RNA，因其缺少有效开放读框，固很少编码或不能编码蛋白质。之前对LncRNA的研究尚浅，认为其不具有任何生物学功能，只是作为转录过程的副产物而存在。但随着二代测序技术的发展，越来越多的研究表明LncRNA在细胞核内、核外，通过转录调控、转录后调控等多种方式参与细胞调控，具有重要作用。
lncRNA与肿瘤
lncRNA在肿瘤的发生发展中具有多种作用，它以ceRNA方式作为海绵吸附miRNA从而调控相关基因的表达，也可以协同转录因子激活相关基因的表达或者结合蛋白防止蛋白降解从而促进蛋白相关功能的发挥。
lncRNA功能众多，与肿瘤相关的功能有：躲避生长抑制因子、诱导血管生成、维持细胞生长与增殖 、促进转移和侵袭、保证连续复制、抑制细胞凋亡等。此外，有研究表明在肿瘤的浸润、转移及血管生成的过程中都伴有lncRNA表达的变化，而肿瘤的这些变化均涉及肿瘤的代谢过程，换言之，lncRNA可以通过影响糖代谢、脂肪代谢从而影响肿瘤的发生发展。
lncRNA主要作用机制：
1) 结合到特定蛋白质上，改变该蛋白质的细胞定位；
2) 蛋白质形成核酸蛋白质复合体；
3) 抑制RNA聚合酶II或者介导染色质重构以及组蛋白修饰，影响下游基因的表达；与
4) 作为小分子RNA的前体分子。
5) lncRNA转录本可调节相应蛋白的活性；
6) 干扰mRNA的剪切，形成不同的剪切形式；
7) 编码基因上游启动子区转录，干扰下游基因的表达；
8) 与编码蛋白基因的转录本形成互补双链，在Dicer酶的作用下产生内源性siRNA。
非编码RNA研究策略
案例分析
作者以TGF-β为研究起点，以lncRNA-ATB（lncRNA-activated by TGF-β）为研究主线，主要研究了作为TGF-β下游效应分子的lncRNA-ATB如何促进肝细胞性肝癌的发生发展，从lncRNAATB调控的两个方面展开：
1、lncRNA-ATB通过ceRNA作用，结合miRNA-200S进而调控 肿瘤细胞的侵袭和表皮间质转化（EMT）来促进HCC的发生发展；
2、lncRNA-ATB通过调控IL-11mRNA的稳定、自分泌表达以及STAT3的磷酸化来调控肝癌细胞的器官肿瘤转移灶克隆形成（organ colonization）。
图一 TGF-β诱导的lncRNA-ATB下游调控的两条主线
主线一
作者首先在分子（CDH1、CDH2、VIM、ZEB1等）和细胞（形态）水平上证明TGF- β可以促进细胞的表皮间质转化（EMT），作者然后将目标分子定在了lncRNA上， 通过基因芯片筛选，筛选出了676种上调，297种下调的lncRNA分子。而通过文献资 料 可 以 得 知 ，miR-200 family可 以 抑 制EMT和 细 胞 侵 袭 ， 将miR-200和 所 得 的 lncRNA数据综合起来分析（TargetScan），作者得到了46个与miR-200作用的 lncRNA，从中选取了具有三个结合位点，表达显著差异的lncRNA-ATB继续了下面 的研究。
图2 TGF-β诱导lncRNA-ATB调控下游EMT和侵袭的研究思路流程
主线一结论
These data suggest that lncRNA-ATB upregulates ZEB1 and ZEB2, induces EMT, and promotes tumor invasion in vivo, all of which depend on miR-200s.（lncRNA-ATB通过miR-200来调控 ZEB1和ZEB2，进而诱导EMT和促进体内肿瘤的侵袭）
主线二
lncRNA-ATB通过调控IL-11mRNA的稳定、自 分泌表达以及STAT3的磷酸化来调控肝癌细胞的 器 官 肿 瘤 转 移 灶 克 隆 形 成 （ organ colonization）
图3 TGF-β诱导lncRNA-ATB调控下游器官肿瘤转移灶形成的研究思路流程
主线二结论
lncRNA-ATB enhances the colonization potential of HCC cells and this effect depends on IL-
11.（lncRNA-ATB以依赖IL-11的方式促进HCC细胞的定植能力）
解析文献：Yuan JH, Yang F, Wang F, et al. A long noncoding RNA activated by TGF-β promotes the invasion-metastasis cascade in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2014 May12;25(5):666-81.
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